Nanotechnologie, tweelingstudie en het verouderingsproces waren enkele centrale thema’s in een groot onderzoek naar de biologische gevaren van de ruimtevaart. Maar liefst 59 astronauten en 200 moleculair- cel- en nanobiologen waren bij dit onderzoek betrokken, resulterend in 29 wetenschappelijke artikelen, gepubliceerd in verscheidene journals, waaronder Cell, CellReports, iScience en Cells and Patterns.* De betrokken partijen waren NASA’s GeneLab en Ames, het ISS National Laboratory, de farmaceuten Novartis en Eli Lilly, alsook de universiteiten van Californië (San Francisco), Colorado en diverse onderzoeksinsituten waaronder het Instituto Italiano di Tecnologia te Pontedera en het Houston Methodist Research Institute. Onderstaand belicht ik er een zestal m.b.t. DNA, medicijndistributie door nanobuisjes, en fysieke aandoeningen waar elke astronaut mee te maken krijgt als botontkalking en spiermassaverlies.
Mark (l) en Scott Kelly Credits; NASA
ISS als testlab, verouderingsproces als analoog voor verblijf in de ruimte
Het zal niemand verrassen dat een verblijf in de ruimte flink invloed heeft op het menselijk lichaam. Straling, micro-zwaartekracht en een gesloten leefomgeving zijn daar debet aan met als resultaat een keur aan fysieke ongemakken en aandoeningen. De 200 moleculair- en cel- en nanobiologen betrokken bij al deze onderzoeken, toonden dat ruimtevaart genen (erfelijk materiaal in cellen) beïnvloedt, de mitochondriale functie in de cel verandert, alsook de chemische balans in de cellen, en dat dit een stortvloed aan reacties teweeg brengt in het lichaam van astronauten.
Dr. Susan Bailey, radioloog aan de Colorado State University, en Michael Roberts, hoofd van het ISS National Laboratory, beide nauw betrokken bij deze onderzoeken, stellen dat een verblijf in de ruimte tot op zeker hoogte analoog is aan het verouderingsproces. Wetenschappers schatten dat hart, bloedvaten, botten en spieren ongeveer 10 keer sneller ‘verouderen’ in de ruimte dan bij een natuurlijk verloop van ouder worden. En alhoewel niet compleet vergelijkbaar, kan men voor studie naar het verouderingsproces dus ook tot op zekere hoogte naar astronauten kijken voor de effecten. Het verschil zit hem er voornamelijk in dat, aldus Roberts, een verblijf in de ruimte meer continue fysieke veranderingen teweeg brengt, algemeen gezegd, het lichaam zoekt in de ruimte naar een compleet nieuwe balans voor optimaal functioneren; voeistoffen verdelen zich anders, en spieren en botten worden anders belast. Maar verandering begint reeds op het allerkleinste niveau, in de cellen.
Het eerste onderzoek dat ik aanstip betreft DNA-onderzoek, en betreft NASA’s uitgebreide tweelingstudie. Van 2015 tot 2019 deed NASA onderzoek bij de astronautenbroers Scott en Mark Kelly. Tien NASA-teams onderzochten 300 monsters van de Kelly broers. Scott ging verspreid over 2015-16 voor 340 dagen de ruimte in. Mark bleef op aarde. Bij celonderzoek bleek dat Scott’s ‘telomeren’ langer werden. Deze secties DNA zitten aan de top van het chromosoom en beschermen DNA tegen schade bij celdeling. Telomeren (ook wel vergeleken met de plastic eindjes aan het eind van een schoenveter) worden korter als mensen ouder worden – maar bij Scott in het ISS werden ze langer. Op aarde werden ze weer korter tot op normale lengte. Mark’s telomeren bleven al die tijd stabiel. Dit is exact het omgekeerde dan dat men verwachtte aan te treffen en kan implicaties hebben voor het verouderingsproces in de ruimte. Nu werd dit onderzoek aangevuld met informatie van de andere astronauten.
Scott Kelly Expeditie 45 Credits; NASA
Dr. Susan Bailey e.a., hoofd-auteur van ‘Telomere Length Dynamics and DNA Damage Responses associated with long-duration spacefligth’ gepubliceerd in Cell*, stelt dat ‘veranderende telomeren geassocieerd worden met cardiovasculaire aandoeningen, met name korte telomeren’. maar voegt eraan toe dat langer wordende telomeren ook geen goed teken zijn, daar, aldus Bailey ‘langere telomeren weer worden geassocieerd met kanker’. Bailey stelt dat het tweelingonderzoek maar een enkel voorbeeld was. Maar nu heeft dit uitgebreid onderzoek de bevindingen bij de Kelly broers bevestigd. Ik citeer: “Quantitative estimates recently demonstrated that, indeed, both short and long telomere lengths are associated with increased disease risk — of approximately equal degree — supporting the concept of a cancer-aging/disease trade-off. Thus, reports of both shortened and elongated telomeres after exposure to various types of radiation have important implications for cancer risk and a variety of degenerative late effects…” Bailey stelt wel dat er ook nu slechts sprake is van astronauten die enkele maanden op het ISS verbleven. Wat de gevolgen op de lange termijn zijn is nog niet te zeggen.
‘Of mice and astronauts’, Rodent Research 6, nanodeeltjes vervangen vitamines
Het tweede onderzoek betreft een muizenexperiment uitgevoerd door Rosamund Smith e.a. van de Amerikaanse farmaceut Eli Lilly te Indiana i.s.m. onderzoekers van de universiteiten van Boulder en Colorado. Smith’s team testte een anti-verouderingsmedicijn YN-41 uit, op muizen in het ISS.* Het derde en vierde onderzoek betreft microbiologisch onderzoek waarin nanotechnologie centraal staat. Op toekomstige ruimtevluchten, en wellicht ook op aarde, zullen nanodeeltjes medicijnen in het lichaam gaan distribueren en mogelijk vitaminen kunnen vervangen voor celprotectie. Twee microbiologische teams van resp. het Houston Methodist Research Institute en het Istituto Italiano di Tecnologia (Rome) i.s.m. ESA, verrichtten resp. onderzoek op muizen voor medicijndistributie en in het ISS geteste spierweefselcellen.
Scott Kelly, Terry Virts, ISS Rodent Research Credits; NASA/ISS Nat Lab
Eli Lilly, anti-verouderingsmedicijn YN-41, muizen
Rosamund Smith e.a. testte het anti-verouderingsmedicijn YN-41 uit op muizen aan het ISS. De groep maakte gebruik van de biologisch stressvolle omgeving van de ruimte om spieratrofie te onderzoeken. Smith stelt dat ‘in de ruimte het hele lichaam van het dier onderhevig is aan micro-zwaartekracht’. Bij een analoog verouderingsexperiment op aarde – om gewichtloosheid te simuleren – zou dit betekenen dat men bv muizen ‘kunstmatig’ laat verouderen door de achterpootjes van de muizen in lussen te hangen of te wachten tot ze natuurlijk oud worden. Maar kunstmatige verouderingsmethoden op aarde bieden geen mogelijkheid om alle lichaamsspieren in één keer te verouderen, aldus Smith. Het team constateerde dat de spiermassa van de muizen in de ruimte inderdaad krimpt en zwakker wordt, wat overeenkomt met eerdere waarnemingen bij astronauten. Door YN-41 in de muizen te injecteren, bleven de spiermassa van de muizen beter behouden.
De grijpkracht van grondcontrolemuizen nam met 3,1% toe i.v.m. de referentiewaarden gedurende het zes weken durende onderzoek, terwijl de grijpkracht die voor het eerst in de ruimte werd gemeten, aantoonde dat de grijpkracht bij de muizen -7,8% in kracht afnam i.v.m. de referentiewaardenwaarden. Controlemuizen in de ruimte vertoonden, i.v.m. controles op de grond, een kleinere toename in spiermassa (resp. + 3,9% versus + 5,6%). Praktisch alle geanalyseerde ledemaatspieren van de muizen in het ISS wogen aanzienlijk minder dan van hun tegenhangers op de grond aan het einde van de studie (bereik -4,4% tot -28,4%). YN41 was in staat om de vermindering van de spiergreepkracht veroorzaakt door verblijf in de ruimte te blokkeren en het gewicht van de spieren van de muizen op het ISS significant te verhogen.
Rodent Research 6 en NanoceriaHet muizenexperiment ‘RR6′ (Rodent Research 6) stond o.l.v. Alessandro Grattoni i.s.m. NASA’s Ames lab, de farmaceut Novartis en het ISS lab. Grattoni is gespecialiseerd in implanteerbare nanobuisjes voor medicijnafgifte. De nanobuisjes bestaan uit kanaaltjes ter grootte van twee nanometer of 1:20.000ste haarbreedte. De buisjes leveren een medicijn continu af. In de ruimte veroorzaken schadelijke doses straling o.a. osteoporose (botafbraak) en spieratrofie, op aarde o.a. veroorzaakt door bedlegerigheid en ouderdom. Grattoni stelt: ”RR-6 used mice as a model for musculoskeletal atrophy in the elderly, the microgravity environment accelerated musculoskeletal atrophy, and the novel nano-channel delivery system continuously delivered a countermeasure.” Deze nanobuisjes, werden in dit onderzoek voorzien van een medicijn dat spiermassaverlies tegengaat. Op 15 december 2017 gingen 40 muizen met CRS-13 naar het ISS, de controlegroep, ook 40, verbleven op het KSD dierenfaciliteit te Florida. Een groepje van 20 muizen verbleef 1 maand op het ISS, de andere helft twee maanden. Alle 40 ‘ISS-muizen’ werden geïmplanteerd met het nanobuisjes-afgiftesysteem, hierdoor pillen en injecties overbodig makend. De resultaten werden gepubliceerd in het Advanced Therapeutics,* en toonde dat de nanobuisjes functioneerden en ook dat de spiermassa toenam. Co-onderzoeker Corinne Chua stelt: “We zagen een toename van de spiermassa, met name in de gastrocnemius-, soleus- en plantaris-spieren, die belangrijk zijn voor het staan en veel andere bewegingen.” De spiermassatoename leidde tot een toename van 11% in grijpkracht bij de behandelde muizen zowel op het ISS als op aarde, dit werd niet gezien bij de controlegroepen. Grattoni stelt dat dit resultaat, gezien het korte tijdsbestek van het onderzoek een substantieel percentage is, en voor mensen die atrofie treft een gunstige uitkomst is. Afhankelijk van de fysieke conditite van de persoon, als dit resultaat van zo’n 11 % wordt gerepliceerd bij mensen, kan het voldoende zijn om een patiënt te laten beginnen met revalidatie. Grattoni heeft een spin-offbedrijf opgericht om de behandeling commercieel beschikbaar te stellen. Keramische nanodeeltjes vervangen vitaminen
Een ander experiment betrof oxidatieve stress; oxidatieve stress treedt op in ons lichaam wanneer cellen de natuurlijke balans van elektronen in de moleculen waarvan we zijn gemaakt, verliezen. Dit proces maakt deel uit van de stofwisseling en speelt een rol bij het verouderingsproces o.a. in verband met bv spiermassaverlies. In de ruimte blijkt dat astronauten meer oxidatieve stress hebben door het verblijf in micro-zwaartekracht. Het team o.l.v. Gianni Ciofani, werkzaam bij het Italiaanse Bio-smart Interfaces, experimenteerde met spiercellen en nanodeeltjes, het was het tweede onderzoek in zijn soort. Zowel in 2017 als 2019 vloog in ESA’s Kubik-incubator spiercelweefsel naar het ISS. De Kubik-incubator, gehuisvest in ESA’s Columbus-module, omvat een compacte centrifuge die de zwaartekracht simuleert. De helft van de monsters werd op bijna nul zwaartekracht gehouden, terwijl de rest werd blootgesteld aan dezelfde zwaartekracht als de aarde. Na het onderzoek werden de deeltjes opgeslagen bij -80 Celsius en met de Dragon-capsule naar de aarde gebracht.
Nanoceria deeltjes;bootsen biologisch gedrag van enzymen na in levende organismen voor celprotectie i.v.m. oxidatieve stress Credits; ESA/Bio-smart Interfaces.
Men vergeleek de ruimtemonsters met culturen die parallel liepen op aarde om de resultaten in verband te brengen met gewichtloosheid of ruimtestraling of andere omgevingsfactoren. De spiercellen zouden van de keramische nanodeeltjes mogelijk dezelfde beschermende effectzouden hebben als bv vitaminen. De keramische nanodeeltjes vormden a.h.w. ‘innovatieve anti-oxidanten’ en lieten veelbelovende resultaten zien om cellen in vorm te houden. Bij de monsters zag men een duidelijk effect in de cellen die waren behandeld met keramische nanodeeltjes. Ciofani: “Het effect dat we hebben waargenomen, lijkt te impliceren dat nanodeeltjes-oxidanten beter en langer werken dan traditionele antioxidanten zoals vitamines.” De bevindingen van dit onderzoek kunnen helpen bij de ontwikkeling van nieuwe supplementen voor astronauten en uiteraard ook hier op aarde toegepast worden bij mensen met spieratrofie.
Dit onderzoek betreft een opzet van een geheel nieuw platform dat de fysiologie van de mens beter modelleert dan een dier; weefseltissue-chips. Deze instrumentjes ter grootte van een USB-stick bevatten celkamers en kanalen die baden in een vloeibare substantie. De chips bevatten een specifiek ‘bouwsel’ van cellen die representatief zijn voor een bepaald menselijk orgaan. De vloeistofstroom in de chips kan de inwendige schuif- en strekkrachten van het lichaam reproduceren, en de binnenwanden van een chip bieden ankerplaatsen waar cellen zich kunnen ordenen en op kunnen groeien. De chip vormt a.h.. een microkosmos van het interne menselijk lichaam. Sonja Schrepfer, immunoloog aan de Universiteit van Californië, San Francisco, leidde het eerste weefselchip-experiment naar het ISS in 2018. Het doel is beter inzicht te krijgen in het verouderingsproces van het immuunsysteem. Schrepfer: “Als je begrijpt hoe bij terugkomst op aarde de achteruitgang van het immuunsysteem weer ongedaan wordt gemaakt, het proces dus omkeerbaar is, en je identificeert dat mechanisme dan kun je patiëntbehandelingen verbeteren.” Scott Kelly ervoer een omkering in telomeerverlenging na terugkeer op aarde maar ervoer ook andere effecten die eenmaal op aarde weer teruggedraaid werden zoals veranderende genexpressie en botafbraak. Als soortgelijke veranderingen worden waargenomen in de weefsel-chips wil Schrepfer de moleculaire trigger vinden die de verandering veroorzaakt. Het identificeren van de betrokken eiwitten en genen zou het ontwikkelen van reverse-aging behandelingen voor senioren en patiënten met een traag immuunsysteem bevorderen. Het team bereidt nieuwe ISS experimenten voor, deze starten in maart 2021.
GeneLab Sample Processing Lab N-239 rm 128 with Valery Boyko.
Kleiner dan klein, mitochondrieën transformatie blijkt belangrijke sleutel tot fitheid in ruimte
En tenslotte bleek ook op het kleinste niveau veranderingen door een verblijf in de ruimte aantoonbaar. Een team van NASA’s Ames is in staat gebleken een mogelijke onderliggende oorzaak van al deze effecten te identifieren; de ‘krachtpatser’ van de cel, mitochondriën genaamd, ervaart veranderingen in activiteit tijdens ruimtevluchten. Mitochondriën zijn kleine structuren in cellen die energie produceren voor de basiseenheden van het lichaam. Wanneer die energieproductie vermindert, kan het functioneren van organen en het immuunsysteem in gevaar komen. Dit nieuwe onderzoek geeft aan dat deze afbraak in activiteit van mitochondriën kan bijdragen aan gezondheids- of prestatie-uitdagingen waarmee astronauten worden geconfronteerd. In Cell*, werden de resultaten gepubliceerd, men gebruikte data van experimenten aan het ISS die decennia lang verzameld zijn inclusief monsters van 59 astronauten.
Het onderzoek maakte ook gebruik van een uitgebreide database van dierstudies verzameld op het GeneLab-platform van Ames, evenals van de NASA-tweelingstudie van de Kelly broers. GeneLab is de eerste in zijn soort die grote hoeveelheden ruimtebiologische data vastlegt die kunnen worden gebruikt om biologische moleculen te karakteriseren en kwantificeren – zoals DNA, RNA en eiwitten – en hun effecten op structuur en functie van organismen. GeneLab team trok wetenschappers van over de hele wereld aan om samen te werken aan het onderzoek en het meeste uit de gegevens op het open-sourceplatform te halen. De eerste aanwijzing over het verband tussen mitochondriën en ruimtevaart kwam van knaagdieren onderzoek. Co-onderzoeker Afshin Beheshti stelt: “Toen men begon met weefsels te vergelijken van muizen op verscheidene ruimtemissies, merkte men op dat mitochondriale disfunctie steeds weer opduikt,” en vervolgt: “Of we nu naar problemen in de ogen of in de lever keken, dezelfde routes die verband houden met mitochondriën waren de bron van het probleem.” Dit kwam overeen met de data van NASA van astronauten. De veranderingen die zijn vastgesteld in het immuunsysteem van astronaut Scott Kelly tijdens zijn jaar in de ruimte vanaf 2015, kunnen worden verklaard door de veranderingen die ook in de activiteit van zijn mitochondriën zijn waargenomen. Bloed- en urinemonsters van tientallen andere astronauten toonden verder bewijs dat het in de ruimte zijn in verschillende soorten cellen leidde tot veranderende mitochondriale activiteit. Beheshti wil eerst medicijnen die men nu gebruikt bij mitochondriale aandoeningen, testen in de ruimte. En verder ook wetenschappers wereldwijd aansporen zich te verdiepen in deze essentiële structuur in cellen om zo tot praktische oplossingen te komen. Bronnen: NASA, Sciencemag, LiveScience, ESA, ISS Nat Lab
*https://science.sciencemag.org/content/364/6436/eaau8650
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)31446-7
https://www.researchgate.net/publication/340821133_Inhibition_of_myostatin_prevents_microgravity-induced_loss_of_skeletal_muscle_mass_and_strength
https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-funded-tissue-chips-rocket-international-space-station
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31461-6?from=article_link
